V. LOS NEUROTRANSMISORES
DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una c�lula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra c�lula de manera breve o durable, por medio de la ocupaci�n de receptores espec�ficos y por la activaci�n de mecanismos i�nicos y/o metab�licos.
Aqu� tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia
es capaz de estimular o inhibir r�pida o lentamente (desde mil�simas de segundo
hasta horas o d�as), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra
neurona, gl�ndula o m�sculo) para actuar sobre varias c�lulas y a distancia
del sitio de liberaci�n (como una hormona), puede permitir, facilitar
o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O tambi�n puede activar
otras sustancias del interior de la c�lula (los llamados segundos mensajeros,
v�ase la figura VII.2, p. 113)
para producir efectos biol�gicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas
o las cinasas). Y adem�s, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre
las estructuras postsin�pticas, dependiendo del tipo de receptor postsin�ptico
presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secreci�n
de una neurona en un tercero).
Para todas estas posibilidades se han usado t�rminos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de t�rminos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicaci�n intercelular, aqu� utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de informaci�n, de transmisi�n de se�ales, de uniones funcionales entre c�lulas.
�C�mo se reconoce a un neurotransmisor? �C�mo saber que una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso aut�nomo (b�sicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos puntos es necesario decir que las t�cnicas de las que actualmente disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas. Querr�amos saber lo que sucede en una fracci�n de la c�lula que mide millon�simas de mil�metro y los instrumentos que tenemos s�lo detectan porciones m�s grandes. A medida que estos instrumentos se acercan m�s a lo peque�o, requieren que el objeto a examinar sea lo m�s puro (o concentrado) posible, si es que queremos distinguirlo de otros objetos (o mol�culas) igualmente diminutos. Ya sea con electrodos peque��simos o con procedimientos de purificaci�n y enriquecimiento de "jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estas limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la funci�n sin�ptica. Se han utilizado t�cnicas de citoqu�mica y de fraccionamiento subcelular con bastante �xito, las cuales han permitido aislar estos componentes y as� estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios:
a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presin�pticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen.
Hay varios impl�citos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.
Si decimos que una sustancia debe estar presente en alg�n sitio, significa que su distribuci�n y concentraci�n son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pens� que si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendr�an que ver con la funci�n de tal sitio. Si decimos que all� se localiza y concentra, entonces pensar�amos que la sustancia en cuesti�n tambi�n deber�a producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese transmisor. Esto quiere decir que tambi�n tendr�amos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricaci�n (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de inactivaci�n).
Finalmente, si seccionamos o lesionamos una v�a o n�cleo neuronal, esperamos que el transmisor en cuesti�n desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales.
b) El transmisor debe liberarse de la terminal presin�ptica por estimulaci�n nerviosa. Aqu� se incluyen los procesos necesarios para esta liberaci�n, como la existencia de transportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberaci�n, lo cual implica a mol�culas que interact�an con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige el tr�nsito de sustancias al interior de la c�lula) y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales i�nicos por los cuales este ion penetra a la terminal.
c) Identidad de acci�n. �sta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de la sustancia en cuesti�n, cuando �sta se aplica al sitio de estudio, deben ser id�nticos a aquellos producidos por la estimulaci�n de la terminal presin�ptica.
El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los mismos cambios i�nicos que la estimulaci�n sin�ptica directa; (sea con electricidad o qu�micos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o neurona postsin�ptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia que antagonice espec�ficamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulaci�n el�ctrica como los de la sustancia en cuesti�n, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de acci�n.
Al aplicar diversas t�cnicas de marcado neuroqu�mico se han identificado v�as nerviosas que tienen neurotransmisores espec�ficos, a partir de neuronas que los sintetizan y env�an sus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a t�cnicas que utilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de s�ntesis de los diversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las fibras de estas neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas.
Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente.
Un ejemplo de identificaci�n de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la uni�n nervio-m�sculo. La estimulaci�n del nervio motor libera acetilcolina; existen los mecanismos para su s�ntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el m�sculo contiene receptores espec�ficos para la acetilcolina; los efectos de la estimulaci�n nerviosa o los de la aplicaci�n externa de esta sustancia dan lugar a los mismos cambios i�nicos a nivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesarias para su metabolismo. En el caso del SNC el problema se complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo de terminales, adem�s del factor que mencion�bamos de coexistencia de varios transmisores en la misma terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas acerca de varias sustancias que permiten que las consideremos como neurotransmisores centrales. Hagamos una revisi�n de las principales.
Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisi�n neurohumoral (los
experimentos de Loewi en los a�os 20). A pesar de que conocemos esta sustancia
desde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central,
por falta de t�cnicas adecuadas. Est� bien establecido que la acetilcolina es
el transmisor a nivel de la uni�n neuromuscular y en muchas �reas del SNA.
La distribuci�n y concentraci�n de la acetilcolina en el SNC hizo
pensar que tambi�n all� podr�a tener una funci�n. Y finalmente, el efecto neurol�gico
de varias drogas que se sab�a interactuaban con la acetilcolina suger�a que
se podr�a tratar de un transmisor. En los a�os 50, John Eccles y sus colaboradores
demostraron que un tipo particular de neurona de la m�dula espinal, la c�lula
de Renshaw, era sensible a antagonistas colin�rgicos y a la misma acetilcolina.
La c�lula de Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan
fibras musculares), as� sabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando
el llamado Principio de Dale, que postula que una neurona libera el mismo
neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos
de sinapsis centrales donde se re�nen casi todos los criterios necesarios para
considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado
que la acetilcolina se encuentra en otras �reas del SNC y que muchas
regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.
FIGURA V.IA. Las v�as de los neurotransmisores:
noradren�rgicos (en negro) y dopamin�rgicos (en amarillo). Las letras A indican
la localizaci�n de grupos neuronales que sintetizan el neurotransmisor.
La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es
la dieta, y de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a trav�s de
varios pasos metab�licos que ocurren en las mitocondrias. La enzima que une
estas dos mol�culas para producir acetilcolina es la colina-acetiltransferasa
(v�ase la figura V. 2.). Las enzimas que
destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto que
existen varias colinesterasas, y que diversas �reas cerebrales pueden contener
niveles diferentes de ellas.
La primera v�a colin�rgica demostrada a nivel del SNC fue la que
se forma con fibras colaterales del ax�n de las motoneuronas espinales (llamadas
colaterales recurrentes, porque salen del mismo ax�n y retornan en direcci�n
al cuerpo neuronal) hacia la c�lula de Renshaw. Esta c�lula, al activarse por
estas recurrentes, inhibe a la motoneurona, constituyendo as� un circuito de
retroalimentaci�n negativa. A niveles superiores ha sido m�s dif�cil hacer los
mapas de las v�as colin�rgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas.
Hace a�os se utilizaron t�cnicas histoqu�micas para hacer que la acetilcolinesterasa
reaccionara con ciertos colorantes, y as� se�alar su presencia. Actualmente
se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la s�ntesis de la
acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras mol�culas que pueden
marcarse para ser vistas por microscop�a. La inervaci�n colin�rgica central
se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas
en un n�cleo, y que no env�an sus prolongaciones ax�nicas fuera de �l) o por
v�as largas que se ramifican. Entre estas �ltimas est�n las fibras que nacen
del n�cleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a
lo largo de la porci�n basal del cerebro anterior y que, por una parte, env�a
prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos
de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras
como el t�lamo, la formaci�n reticular y los n�cleos cerebelosos y vestibulares,
adem�s de hacia varios nervios craneales (como el vago, del que ya hablamos).
FIGURAV.IB. Las v�as de neurotransmisores:
serotonin�rgicos (en rojo) y colin�rgicos (en verde). Se indican los principales
n�cleos de origen de dichas v�as.
Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la regi�n que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los receptores colin�rgicos han sido divididos en dos tipos: los muscar�nicos y los nicot�nicos. Estos t�rminos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colin�rgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y despu�s los bloquea.
Como vimos, existen dos familias de receptores colin�rgicos: los muscar�nicos y los nicot�nicos. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscar�nicos (que llamaremos M1 a M5). La ocupaci�n de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duraci�n), mediadas directamente por receptores ionotr�picos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de prote�nas G). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendr�n respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificaci�n de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a t�cnicas de biolog�a molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de amino�cidos particulares de cada subtipo.
FIGURA V. 2. La sinapsis colin�rgica. Esquema
de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera acetilcolina. El neurotransmisor
proviene de la conversi�n del amino�cido precursor: la colina, junto con la
acetil-coenzima A (AcCoA), a trav�s de la enzima colina-acetilasa (I),
hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en ves�culas (2)
o liberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminal sin�ptica,
la acetilcolina puede ocupar sitios receptores (R) en otra c�lula
(4), en ella misma —autorreceptores, AR—(5),
recaptarse (6) o metabolizarse —por colinesterasas—(7)
hacia colina y acetato.
Hab�amos mencionado la utilidad que tuvo el ax�n gigante de calamar en los estudios sobre la generaci�n y la conducci�n del impulso nervioso. En el campo de la transmisi�n colin�rgica se tuvo la suerte de contar con otra preparaci�n marina para investigar, esta vez, el receptor colin�rgico. Se trata de la llamada electroplaca. Se encuentra en peces y anguilas el�ctricas y corresponde a la placa neuromuscular de los vertebrados. En este caso, el nervio motor tambi�n libera acetilcolina, la cual interact�a con su receptor. S�lo que en lugar de producirse una contracci�n muscular, hay una descarga el�ctrica. En estos animales las descargas sirven no s�lo para defenderse o atacar, sino tambi�n para comunicarse y para marcar territorios. La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de receptores colin�rgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su estructura y funci�n. A partir de experimentos bioqu�micos y electrofisiol�gicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse no s�lo a partir de ves�culas sin�pticas, sino tambi�n directamente del citoplasma de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una prote�na citopl�smica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han llamado mediat�foro.
En cuanto al receptor nicot�nico, aislado del �rgano el�ctrico, se ha podido marcar y aislar por el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la India (bungarotoxina). Gracias a ellos, y a t�cnicas inmunol�gicas, se han identificado al menos cuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localizaci�n en el organismo.
Mecanismos y funciones colin�rgicas
Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mn�sicas (las ligadas a la memoria), as� como en la transmisi�n del dolor, el calor y los sabores. Tambi�n en la regulaci�n de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sue�o-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hip�tesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuesti�n) y antagonistas colin�rgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscar�nicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscar�nico por excelencia. La nicotina tambi�n produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscar�nico y nicot�nico) participan en el temblor. Tambi�n se ha visto que microinyecciones de agonistas colin�rgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sue�o-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos m�s adelante, cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de f�rmacos que inducen sue�o (los hipn�ticos).
En ciertas enfermedades neurol�gicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor colin�rgico del m�sculo esquel�tico, como en casos de pacientes con miastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos m�s adelante.
Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antag�nicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.
Est�s sustancias pertenecen al grupo de las catecolaminas, que tambi�n incluyen a la dopamina.
Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de gl�ndula suprarrenal para producir respuestas fisiol�gicas (de all� el t�rmino adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identific� el verdadero transmisor de los nervios de la divisi�n simp�tica del SNA: la noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las catecolaminas muestran una distribuci�n bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay �reas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas.
En los a�os 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se expon�an tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldeh�do caliente (entre 60 y 80°C) se lograba que las catecolaminas emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la neurotransmisi�n, se pudo avanzar en la delimitaci�n de v�as y en aspectos morfol�gicos de las neuronas catecolamin�rgicas. Se vio que una sola neurona pod�a tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que �stas mostraban varicosidades (al microscopio aparec�an c�mo un rosario) ricas en fluorescencia.
Estudios m�s detallados mostraron despu�s, que las tres principales catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribu�an en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas �reas eran m�s abundantes unas que otras.
Actualmente conocemos con bastante detalle c�mo se forman las catecolaminas
en el interior del cerebro, en las c�lulas cromafines (de la gl�ndula suprarrenal)
y en los nervios y ganglios del sistema simp�tico. A partir del amino�cido l-
tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte
en DOPA (dihidroxifenilalanina) y �sta se transforma, por la DOPA-descarboxilasa,
en dopamina, �sta a su vez puede transformarse, en aquellas c�lulas que contengan
la enzima dopamina-b-hidroxilasa (DBH),
en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra
transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa
(PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa,
funcionando as� como se�al de interrupci�n de la s�ntesis. A este mecanismo
se le conoce como "inhibici�n por producto final". Estas v�as metab�licas se
ilustran en las figuras V.3 y V.4.
FIGURA V.3. La sinapsis noradren�rgica. Esquema
de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina
(NE). El neurotransmisor proviene de la conversi�n del amino�cido
precursor, la tirosina, a trav�s de varios pasos enzim�ticos, hasta noradrenalina:
la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA
(I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina
(2), y la dopamina -b- hidroxilasa en
noradrenalina (3). �sta puede almacenarse junto con otras prote�nas
sin�pticas y con ATP (4) para de all� liberarse, directa
o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede
ocupar receptores postsin�pticos (6), metabolizarse por la enzima
catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse
(8) para su eventual reutilizaci�n u ocupar autorreceptores (AR)
(9).
La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se trata del paso enzim�tico cr�tico en la s�ntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los vol�menes de la enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la mol�cula sobre la cual act�a la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patr�n de activaci�n nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en ves�culas que se transportan desde el cuerpo celular hasta las terminales. La liberaci�n del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en �stas, sino tambi�n en las varicosidades de las fibras catecolamin�rgicas. Muchas de esas varicosidades no est�n asociadas a terminales postsin�pticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberaci�n "extrasin�ptica" del neurotransmisor. Esta liberaci�n podr�a contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran n�mero de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisi�n de volumen" en el sistema nervioso y, aunque a�n est� sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podr�a tener relaci�n con estados cerebrales "difusos" como el sue�o, la vigilia o la atenci�n selectiva.
La liberaci�n de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal presin�ptica, los cuales responden a la concentraci�n del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adaren�rgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de regulaci�n del tr�nsito sin�ptico y ofrece tambi�n oportunidades de intervenci�n farmacol�gica.
En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en �cido homovan�lico (HVA) y �cido dihidroxifenilac�tico (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el l�quido cefalorraqu�deo u orina para tener un �ndice de actividad catecolamin�rgica.
Quiz�s el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si se quiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejor tener a la mano la informaci�n necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no s�lo su precursor (la L-DOPA), sino tambi�n inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver, la destruye), para aumentar su efecto. Los inhibidores de la MAO se utilizan cl�nicamente como antidepresivos.
Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolamin�rgicos
espec�ficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores
adren�rgicos. Cl�sicamente se les ha dividido en dos familias: los a
y los b-adren�rgicos. Ahora se sabe que al interior
de estas familias existen otros subtipos. As�, se conocen hasta la fecha tres
tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro
a- I (A, B, C, y D) y tres a-2
(A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas prote�nas G, aunque
este n�mero puede aumentar. Las prote�nas G representan una familia de segundos
mensajeros (v�ase la figura VII.2)
que traduce la se�al dada por la ocupaci�n del receptor membranal al lenguaje
neuronal intracelular a trav�s de la activaci�n o inhibici�n enzim�tica. As�
tendremos prote�nas G estimuladoras y prote�nas G inhibidoras.
En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a-
I, a-2 y b-I
con neuronas, y los b-2 con la gl�a
y c�lulas vasculares.
Los receptores adren�rgicos est�n sujetos a varios tipos de regulaci�n. Su n�mero puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a f�rmacos (p. ejem., despu�s del uso cr�nico).
Se ha podido determinar la distribuci�n de fibras y cuerpos celulares con contenido
catecolamin�rgico. Es un sistema de transmisi�n notable: se origina en �reas
muy circunscritas del tallo cerebral y env�a ramificaciones a todas las �reas
del cerebro, cerebelo y m�dula espinal que se han estudiado. Esta proyecci�n
amplia hace que sus influencias sean generalizadas (v�ase
la figura V.I).
Las principales fibras noradren�rgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el �rea tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porci�n m�s inferior del tallo cerebral. En el ser humano est� constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al t�lamo, hipot�lamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras �reas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral.
A partir del momento en que se identific� y aisl� la enzima que convierte la noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para as� localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) tambi�n a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas c�lulas est�n asociadas a centros de regulaci�n aut�noma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotal�micas m�s anteriores.
Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era s�lo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribuci�n cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho m�s abundante que la segunda, se le empez� a considerar m�s seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las t�cnicas anat�micas (p. ejem., histofluorescencia) mostr� que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales (v�ase el cap�tulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podr�a tener algo que ver con el control del movimiento y patolog�as como la enfermedad de Parkinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la
l- tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a trav�s de la barrera
hematoencef�lica hasta la neurona dopamin�rgica. All�, la enzima tirosina-hidroxilasa
la transformar� en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa
a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario
aumentar la concentraci�n de DOPA, que normalmente es bastante
baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya
de por s� son relativamente elevados.
FIGURA V.4. La sinapsis dopamin�rgica. La dopamina
(DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a trav�s de los mismos
pasos enzim�ticos que la sinapsis noradren�rgica: la tirosina-hidroxilasa (TH)
convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa
la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse
(3) para de all� liberarse (4). Una vez liberado el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsin�pticos (5), metabolizarse,
recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7).
Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa
mitocondrial (8).
Se han descrito tres sistemas dopamin�rgicos principales en el cerebro:
a) El sistema nigro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia nigra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (n�cleos caudado y putamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal.
b) El sistema mesol�mbico y mesocortical, que se origina en el �rea tegmental ventral del mesenc�falo, y env�a sus axones hacia estructuras estriatales, l�mbicas y corticales, y
c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el hipot�lamo (n�cleo arcuato y periventricular) y terminan en la hip�fisis (l�bulo intermedio) y la eminencia media.
Existen tambi�n interneuronas dopamin�rgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el hipot�lamo.
Hay varias formas de clasificar a los receptores dopamin�rgicos (de hecho a todos los receptores de inter�s farmacol�gico). Una de ellas es por su localizaci�n: a) receptores de las c�lulas no dopamin�rgicas: por definici�n, receptores postsin�pticos, y b) receptores de c�lulas dopamin�rgicas, tambi�n llamados autorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor liberado por la neurona.
Los receptores dopamin�rgicos postsin�pticos se han clasificado en dos grandes
grupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa.
Esta enzima es parte de la familia de los segundos mensajeros (v�ase
la figura VII. 2), y est� encargada de aumentar los niveles
intracelulares del adenos�n monofosfato c�clico (AMPc),
compuesto que sirve para activar sistemas enzim�ticos ligados m�s directamente
a los efectos biol�gicos. As�, los receptores D1 estimulan
la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor
D1 es aproximadamente lo veces menos sensible a la dopamina que el
D2, y como veremos despu�s, estas diferencias de sensibilidad se
correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.
Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las �reas de proyecci�n dopamin�rgica, aunque es posible que se localicen en c�lulas diferentes. En el estriado la activaci�n de los receptores dopamin�rgicos disminuye la actividad de la v�a estriado-nigral (la que regresa al sitio de origen de la v�a dopamin�rgica nigroestriada), constituyendo as� un sistema de retroalimentaci�n negativa. Es importante mencionar que la exposici�n prolongada a agonistas o antagonistas dopamin�rgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor.
En relaci�n con los autorreceptores, �stos pueden existir en cualquier nivel de la neurona dopamin�rgica para regular su actividad. As�, los localizados en la regi�n somatodendr�tica disminuyen la frecuencia de generaci�n de potenciales de acci�n, mientras que la estimulaci�n de los autorreceptores a nivel de la terminal sin�ptica inhibe la s�ntesis y liberaci�n del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayor�a, del tipo D2 (por tanto, varias veces m�s sensibles al neurotransmisor que los D1).
Existen diferencias farmacol�gicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los autorreceptores.
Mencionemos, para terminar, que t�cnicas recientes de neurobiolog�a molecular han permitido identificar subtipos de receptor dopamin�rgico. As�, se han descrito cuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quiz� la lista se extienda en el futuro.
Como veremos despu�s, los receptores dopamin�rgicos participan en gran n�mero de efectos farmacol�gicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos y estimulantes y en patolog�as neurol�gicas y psiqui�tricas serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fen�menos de adicci�n a drogas.
Desde el punto de vista hist�rico, la serotonina (cuyo nombre qu�mico es 5- hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que m�s ha influido en el campo de la neuropsiquiatr�a. La mayor�a de los llamados alucin�genos posee efectos serotonin�rgicos, adem�s de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detect� la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teor�as que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales.
Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, �sta no atraviesa la barrera hematoencef�lica,
por lo que el cerebro produce la propia. La s�ntesis depende del aporte de un
amino�cido, el tript�fano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales
dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la s�ntesis de serotonina
es la hidroxilaci�n (adici�n de un grupo OH) del tript�fano, para
dar lugar al 5-hidroxitript�fano. La enzima responsable de esta reacci�n es
la tript�fano hidroxilasa. Existe la p-clorofenilalanina que bloquea justamente
a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigaci�n. La administraci�n
de esta sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi
80%. Estas manipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las
que participa este neurotransmisor, y que estudiaremos m�s adelante.
La serotonina se obtiene por descarboxilaci�n del 5-hidroxitript�fano, reacci�n que sucede r�pidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto detectable de este catabolismo es el �cido 5-hidroxi-indolac�tico (5HIAA).
Existen varios mecanismos por los cuales se regula la s�ntesis, liberaci�n y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso cl�nico.
V�as serotonin�rgicas centrales
Por medio de t�cnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la
visualizaci�n de las catecolaminas) se han podido identificar n�cleos serotonin�rgicos
en el interior del sistema nervioso (v�ase la figura V.I).
FIGURA V.5. La sinapsis serotonin�rgica. La
serotina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza a partir del
tript�fano, el cual se convierte en 5 - hidroxitript�fano por la enzima tript�fano-hidroxilasa.
La 5-HT puede almacenarse en ves�culas (2) y/o liberarse
(3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsin�pticos (4),
recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse
por la MAO mitocondrial (7) hacia �cido 5-hidroxiindolac�tico
(5HIAA).
Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas t�cnicas es mucho menor que con las catecolaminas, por lo que ha resultado dif�cil el mapeo de las fibras serotonin�rgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales con altas dosis de tript�fano, adem�s de con inhibidores de la MAO, buscando aumentar al m�ximo los niveles de la amina.
As�, se ha observado que las c�lulas serotonin�rgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrup�ndose en nueve n�cleos principales, conocidos como complejo nuclear del raf�. A partir de estos n�cleos nacen fibras que llegan a pr�cticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipot�lamo, t�lamo, hipocampo, sistema l�mbico, corteza cerebral, cerebelo y m�dula espinal). Los n�cleos m�s anteriores (en animales) proyectan hacia las partes m�s rostrales (hacia adelante), mientras que las m�s posteriores env�an sus fibras hacia las �reas del tallo cerebral y la m�dula. A trav�s de estas proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de sue�o y vigilia, el �nimo, las emociones, el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresi�n, conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
Los receptores serotonin�rgicos
La respuesta obtenida despu�s de estimular los n�cleos serotonin�rgicos puede consistir, por un lado, en una inhibici�n (hiperpolarizaci�n membranal) provocada por aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo (as� se le llama al incremento en la ocurrencia de los potenciales de acci�n) por disminuci�n de la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiol�gicos y de otros farmacol�gicos en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptores a la serotonina.
Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y �stos, a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayor�a son postsin�pticos, pero al menos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberaci�n del neurotransmisor. La ocupaci�n de receptores postsin�pticos produce sus efectos a trav�s de segundos mensajeros ligados a la fosforilaci�n de mol�culas intracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con canales i�nicos de calcio.
El sistema nervioso contiene gran cantidad de amino�cidos extremadamente activos para lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos a�os no se sab�a si estas sustancias eran activas en s� o s�lo representaban precursores de prote�nas (recordemos que todas las prote�nas est�n hechas de amino�cidos). Ahora sabemos que estas peque�as mol�culas son las principales responsables de la conducci�n nerviosa r�pida en el sistema nervioso.
Amino�cidos inhibidores: el GABA y la glicina
El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC
en su parte supraespinal (grosso modo, la porci�n intracraneal). En los
a�os 50 y gracias a t�cnicas neuroqu�micas m�s sensibles, se observ� que el
GABA (g- aminobutirato) no s�lo estaba
en el cerebro, sino que adem�s era el �rgano que m�s GABA conten�a.
El GABA se forma a partir de otro amino�cido tambi�n abundante en el cerebro: el 1- glutamato. Parad�jicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador.
La enzima que hace esta conversi�n es la glutamato-descarboxilasa (GAD),
de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA
y est�n codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos a�n el porqu�.
La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6
(fosfato de piridoxal).
FIGURA V.6. La sinapsis GABA�rgica.
El �cido y aminobutirato (GABA) se sintetiza
a partir del glutamato a trav�s de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa
(GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio sin�ptico
directamente o desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de
la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsin�pticos (3),
los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el
tipo B (GABAB). El amino�cido puede recaptarse (4),
ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5),
o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T)
(6).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la uni�n neuromuscular de crust�ceos, como el acocil (lo cual resulta una buena indicaci�n de que tambi�n puede serlo en mam�feros, porque si no �d�nde quedar�a la evoluci�n?) En esta preparaci�n, el GABA produce los mismos efectos que los de la estimulaci�n del nervio correspondiente y la potencia para inducir inhibici�n producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulaci�n del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarizaci�n) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABA�rgicas muestran una distribuci�n difusa, lo que sugiere que funcionan como interneuronas. Existen, sin embargo, algunas v�as GABA�rgicas algo m�s largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular.
Existen numerosas sustancias que interact�an con receptores GABA�rgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas.
Sustancias que producen sue�o (los barbit�ricos), o que se utilizan como ansiol�ticos
(las benzodiazepinas), act�an en buena parte porque favorecen la transmisi�n
GABA�rgica (v�ase la figura XVIII.I).
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista espec�fico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el agonista espec�fico es el baclof�n y el antagonista el faclof�n (o el saclof�n). Como dijimos, la ocupaci�n del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranal al cloro. En cambio, la activaci�n del receptor GABAB da lugar a la activaci�n de segundos mensajeros de la familia de las prote�nas G.
El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la m�dula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarizaci�n (inhibici�n) por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibici�n puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante.
Amino�cidos excitadores: el glutamato y el aspartato
Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la �ltima d�cada se ha producido much�sima informaci�n relativa a la neurobiolog�a de la transmisi�n glutamat�rgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el �cido quiscu�lico, obtenido de semillas, el �cido ibot�nico, aislado de hongos, y el �cido ka�nico, proveniente de algas marinas. Este �ltimo es cerca de 50 veces m�s potente que el glutamato mismo, y su inyecci�n intracerebral produce destrucci�n selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto neurot�xico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los cuales queremos averiguar su funci�n. Al eliminarlos y estudiar los d�ficits que aparecen, podemos inferir el tipo de funci�n en los que participan. La ventaja de este tipo de lesiones neuroqu�micas sobre las el�ctricas (en las que se produce una destrucci�n localizada mediante corriente el�ctrica) radica en que las neurotoxinas afectan �nicamente los cuerpos celulares del �rea, ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al kainato, mientras que la corriente el�ctrica afecta todos los elementos del �rea en cuesti�n. Por otra parte, se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce p�rdida neuronal, con la patolog�a de la epilepsia y enfermedades cerebrovasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la concentraci�n extracelular de glutamato despu�s de crisis convulsivas o accidentes isqu�micos (por falta de irrigaci�n sangu�nea) o hip�xicos (por falta de ox�geno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patolog�as.
Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fen�meno conocido como potenciaci�n a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigaci�n sobre los amino�cidos excitadores.
Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas espec�ficos: N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista m�s espec�fico) y por los de sus antagonistas espec�ficos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el �cido transamino-ciclopentano-dicarbox�lico (ACPD) y que constituye un receptor metabotr�pico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados fosfatados intracelulares.
Las t�cnicas modernas de neurobiolog�a molecular han permitido obtener informaci�n sobre las caracter�sticas fisicoqu�micas del receptor as� como de sus interacciones con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina, amino�cido con propiedades inhibidoras (como vimos antes), a concentraciones muy bajas, facilita los efectos del NMDA (excitadores), y que drogas como la ketamina (agente anest�sico) y la fenciclidina (droga que produce alucinaciones), son antagonistas del receptor al NMDA.
Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado dif�cil establecer con precisi�n v�as nerviosas que utilicen preferentemente a este amino�cido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que gran n�mero de fibras cuya estimulaci�n el�ctrica produce excitaci�n a nivel de las estructuras a las que proyecta, son de car�cter glutamat�rgico. El aspartato, otro amino�cido relacionado, podr�a tener tambi�n sus v�as espec�ficas, as� como efectos particulares y separables de los del glutamato.
FIGURA V.7. La sinapsis glutamat�rgica. El
glutamato (GLU), amino�cido excitador por excelencia, se capta
directamente de la sangre y el espacio extracelular o atrav�s de glucosa y la
conversi�n metab�lica en la terminal presin�ptica (I). Desde all�
puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2).
El GLU puede ocupar receptores postsin�pticos neuronales o gliales
(3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia
que interact�a con ellos en forma m�s espec�fica: los receptores al NMDA
(N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA)
y los metabotr�picos, sensibles al �cido transamino-ciclopentano-dicarbix�lico
(ACPD). El amino�cido tambi�n podr�a interactuar con autorreceptores.
(AR) (4).
Recordemos al lector que un p�ptido est� formado por una cadena de amino�cidos. A su vez, los p�ptidos forman prote�nas. Esta secuencia se controla desde el n�cleo de la c�lula.
Los llamados neurop�ptidos constituyen varias familias de mol�culas que han mostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos p�ptidos se descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que las neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de p�ptidos difieren de las productoras de transmisores amino�cidos: estos �ltimos se forman mediante una o dos reacciones enzim�ticas a partir de precursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estas reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberaci�n. Una vez que �sta ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado.
A diferencia de estas c�lulas, las neuronas liberadoras de p�ptidos los sintetizan
en el cuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho
m�s grandes. O sea, a partir de mol�culas mucho m�s largas que el neurop�ptido.
Estos precursores, o prohormonas, son fraccionados despu�s por enzimas
espec�ficas, en fragmentos m�s peque�os, algunos de los cuales ser�n los neurop�ptidos
que se liberar�n por la terminal (v�ase la figura
X.I. como un ejemplo). Tanto la prohormona como sus fragmentos
pueden tener efectos biol�gicos (y, por tanto, receptores) diferentes. Estos
fragmentos se transportan despu�s (por flujo axonal) hasta las terminales, donde
se pueden liberar solos o junto con otro neurotransmisor de tipo amino�cido.
En esta "coliberaci�n" participa el calcio.
FIGURA V.8. La sinapsis peptid�rgica. En �ste
esquema se ilustra la s�ntesis, el procesamiento, el transporte y la secreci�n
de neurop�ptidos. En el n�cleo de la c�lula los genes codifican la formaci�n
de ARNm (�cido ribonucleico mensajero), el cual, en
el ret�culo endopl�smico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se
convierte en una prote�na precursora, que a su vez se procesa en los almacenes
vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales sin�pticas. Este
transporte axonal puede ser hacia delante (anter�grado) o hacia el cuerpo celular
(retr�grado). Finalmente, la neurona libera p�ptidos (cadenas de amino�cidos)
en la terminal presin�ptica, que representan fracciones determinadas de la prote�na
precursora. Una vez liberados, interact�an con receptores propios o ajenos,
o se degradan enzim�ticamente.
Los efectos postsin�pticos son, en cuanto a mecanismos �ntimos, similares a los de los neurotransmisores "cl�sicos", esto es, a trav�s de la ocupaci�n de receptores ionotr�picos (canales i�nicos) o metabotr�picos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones transmisor-p�ptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes:
GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o p�ptido vasoactivo intestinal (VIP), noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina o neurop�ptido Y, dopamina-neurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina-neurop�ptido Y o neurotensina, serotonina-sustancia P o encefalina.
Existen varias familias de p�ptidos, algunos m�s parecidos entre s� que otros. Unos funcionan por s� solos, mientras que otros modulan el efecto de amino�cidos: el VIP acent�a la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy peque�as (sub�ptimas) de noradrenalina.
Encontramos otros neurop�ptidos que pueden ser considerados aparte: la colecistoquinina (CCK), somatostatina, angiotensina, p�ptido relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP), factor liberador de la corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentar� en los a�os por venir.
No podemos tratar en detalle cada uno de estos neurop�ptidos. Abordaremos en otros cap�tulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacol�gicos definidos (como los p�ptidos opioides y los efectos de la morfina). S�lo se enumerar�n los miembros m�s conocidos de cada una de las cinco grandes familias de neurop�ptidos considerados hasta ahora:
b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquinina A).
c) P�ptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP,
la secretina, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—,
etc�tera.)
d) P�ptidos relacionados con polip�ptidos pancre�ticos (que incluye al neurop�ptido Y, entre otros).
e) P�ptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas).
HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS
La histamina se ha relacionado cl�sicamente con los fen�menos al�rgicos. A nivel perif�rico, una reacci�n al�rgica puede producir la aparici�n de urticaria, comez�n, enrojecimiento de la piel, constricci�n bronquial, etc. Estas reacciones al�rgicas pueden ser disminuidas con antihistam�nicos, agentes farmacol�gicos que muestran efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera hernatoencef�lica, hizo pensar que esta sustancia podr�a ser un neurotransmisor que se produc�a en el cerebro. La detecci�n neuroqu�mica de la s�ntesis de histamina por las neuronas, junto con la particular distribuci�n de estas neuronas histamin�rgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se concentra particularmente en el hipot�lamo. De all�, estas c�lulas env�an sus fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las dem�s neuronas amin�rgicas.
Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito en neuronas, gl�a y c�lulas vasculares, es el m�s prominente y parece actuar por medio de la movilizaci�n de calcio intracelular. Los receptores H2, est�n relacionados directamente con la adenilato-ciclasa, y los H3, los m�s sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.
En esta familia de mol�culas se encuentran los nucle�tidos de adenosina. La adenosina ha sido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus principales efectos electrofisiol�gicos muestran una tendencia a inhibir la liberaci�n de transmisores, pero tambi�n se le han descrito efectos postsin�pticos, que incluyen desde la interrupci�n de la liberaci�n en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo end�geno), aumento del flujo sangu�neo cerebral e interacciones con el receptor de las benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos de receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentraci�n intracelular del AMP c�clico) y que son m�s sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2, m�s sensibles al ATP que a la adenosina y cuya activaci�n estimula la producci�n de prostaglandinas.
A los receptores purin�rgicos tambi�n se les ha clasificado en relaci�n con los efectos de la adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2, que la inhiben.
Son derivados del �cido araquid�nico, consideradas —como las purinas— m�s como moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias relacionadas (prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas las c�lulas del organismo (curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta inhibici�n representa parte del efecto terap�utico, analg�sico y antinflamatorio de este medicamento).
Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia de prostaglandinas de la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que cada serie tiene varios miembros. A nivel del hipot�lamo, intervienen en la producci�n de fiebre inducida por bacterias o toxinas.
Para terminar, mencionemos que pueden existir otras mol�culas que contribuyen en la comunicaci�n entre c�lulas, ya sea neuronas o gl�a. La descripci�n relativamente reciente de los potentes efectos de gases como el �xido n�trico (NO) o el mon�xido de carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen pensar que la lista de neurohumores aumentar� en el futuro. A estos agentes, junto con el �cido araquid�nico, se les ha denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir informaci�n en "sentido contrario", es decir, desde la terminal postsin�ptica a la presinapsis. Son mol�culas que seguramente mostrar�n su participaci�n en fen�menos nerviosos en un futuro cercano.
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