XIX. F�RMACOS ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ESTAS SUSTANCIAS, tambi�n llamadas psicoestimulantes, psicot�nicos, psicoanal�pticos o energizantes ps�quicos, son drogas que tienen varios efectos ben�ficos pero muestran un gran potencial de abuso. Se ha clasificado a los estimulantes del SNC en menores y mayores. Los estimulantes menores son la teobromina (extra�da del chocolate), la teofilina (proveniente del t�) y la cafe�na (proveniente del caf�). Todas se agrupan, por su estructura qu�mica, como metilxantinas. Como estimulantes mayores se consideran la estricnina, las anfetaminas y derivados (metilfenidato, pemolina), y la coca�na.

METILXANTINAS

Estas sustancias provienen de plantas que se distribuyen ampliamente. Las bebidas preparadas con ellas —el caf�, el t�, el chocolate, el guaran� (la bebida nacional de Brasil) o el mate (de Uruguay y Argentina)— representan probablemente las drogas m�s usadas por el hombre. Parte de la raz�n quiz� radique en la creencia ya antigua de que estas bebidas tienen efectos estimulantes, antisopor�ficos, de elevaci�n del estado de �nimo y aumento de la capacidad de trabajo.

La leyenda sobre el descubrimiento del caf� proviene de Arabia. Se dice que el pastor Kaldi, al observar que sus cabras parec�an m�s contentas, m�s activas y juguetonas despu�s de haber comido la cereza del caf�, se interes� en la planta. Kaldi hizo la prueba y el efecto de la ingesti�n de la fruta y su semilla fue el mismo: brinc�, bail�, jug� y, adem�s, durmi� menos esa noche.

Un religioso vecino del lugar se enter� del hecho e hizo tambi�n la prueba: mismos resultados. La leyenda se completa con la m�stica: Mahoma habl� con este sant�n para comunicarle el secreto de c�mo preparar el caf� a partir de los granos secos de la fruta. Se tiene prueba escrita del uso del caf� en el siglo X y de la existencia de cafeter�as donde la gente se reun�a, platicaba, o simplemente pasaba el tiempo. El caf� pas� a Europa probablemente por Turqu�a, primero como medicamento y despu�s como la bebida que ahora conocemos y que tanto nos autoadministramos. �No olvidemos que el caf� es tambi�n una droga! aceptada, anunciada, promovida, vendida y consumida por millones de personas.

Como otros f�rmacos psicotr�picos, el caf� tuvo tambi�n su �poca de prohibici�n, sea por razones m�dicas (el caf� es una droga), pol�ticas (los caf�s eran nidos de sedici�n) o sexistas (los caf�s distra�an a los hombres de sus deberes familiares). A pesar de ello, su uso se generaliz� r�pidamente y atraves� el Atl�ntico para convertirse en un s�mbolo libertario: hacia 1779, en los EUA, beber t� significaba ser ingl�s y por tanto enemigo, beber caf� representaba un gesto de independencia.

Pronto la cultura del caf� se desarroll� y aparecieron las mezclas de granos, caf�s m�s o menos tostados, m�s o menos molidos, con m�s o menos aroma, sabor y cuerpo, solos o combinados, fr�os o calientes, s�lidos o l�quidos, con o sin cafe�na.

Aunque no conocemos con exactitud c�mo se descubri� el t�, existe una leyenda que adjudica su origen a un acto de contrici�n o arrepentimiento. Se cuenta que Daruma, el fundador del budismo Zen, se qued� dormido en el curso de una meditaci�n. Al despertar, jur� no volver a hacerlo, y para jam�s cerrar los ojos, se cort� ambos p�rpados y los tir� a la tierra. En el sitio donde �stos cayeron, brotaron dos plantas de t�, planta de cuyas hojas se obtiene la bebida. Se habla del uso m�dico del t� en un manuscrito chino del a�o 350 d. C., y de su uso emp�rico en otro del a�o 780 d. C. Los holandeses llevaron el t� a Europa hacia 1610, desde donde los ingleses se apoderaron del comercio internacional. Las ganancias obtenidas con este comercio favorecieron el colonialismo ingl�s, y el t� fue reemplazando al caf� gradualmente. Los altos impuestos que los ingleses impon�an al t� en las colonias americanas influyeron de manera importante en el desencadenamiento de la guerra de independencia.

FIGURA XIX.I. Las plantas y los granos del chocolate, el t� y el caf�.

Los efectos estimulantes de las metilxantinas provienen de su interacci�n con receptores de la adenosina, mol�cula activa de la membrana celular y componente esencial del "combustible" principal de la c�lula: el adenos�n trifosfato (ATP). Cuando la c�lula requiere efectuar alg�n trabajo, se activa una enzima que convierte el ATP en ADP (adenos�n difosfato). La liberaci�n del f�sforo del ATP, produce gran cantidad de energ�a. Esta reacci�n ocurre intracelularmente, donde tambi�n act�an las metilxantinas. Estas sustancias inhiben la destrucci�n del AMPC (adenos�n monofosfato c�clico), por bloqueo de la fosfo-diesterasa, prolongando la acci�n de este AMPC, uno de los principales "segundos mensajeros" de todas las c�lulas del cuerpo (v�ase la figura VII.2).

Los efectos estimulantes de las metilxantinas se observan a varios niveles del organismo: del sistema nervioso, de la respiraci�n, del m�sculo esquel�tico y cardiaco. Tienen tambi�n efecto diur�tico (aumentan la excreci�n de orina), participan en la dilataci�n bronquial (propiedad muy �til en enfermos asm�ticos) y en el aumento del metabolismo basal.

El empleo exagerado de las metilxantinas puede acarrear la aparici�n de reacciones adversas: alteraciones del ritmo cardiaco, tinnitus (sensaci�n de escuchar campanas), nerviosismo, inquietud, temblor e insomnio, irritaci�n gastrointestinal, y en sujetos susceptibles, tolerancia y dependencia graves.

ANFETAMINAS

Estas sustancias se sintetizaron por vez primera en 1887, pero sus efectos estimulantes se descubrieron 40 a�os despu�s. Se comenzaron a utilizar en forma de inhaladores nasales como descongestionante y despu�s como estimulantes respiratorios; hacia 1937 se usaban en el tratamiento de la narcolepsia (crisis de sue�o incontrolable). Durante la segunda Guerra Mundial se les emple� mucho para combatir la fatiga de los soldados, y en los a�os 50 se intent� aplicarlas como antidepresivos. De los a�os 60 a la fecha se han manufacturado il�citamente millones de dosis de anfetaminas para consumo ilegal. En la actualidad, el uso aceptado de las anfetaminas es para tratar la hiperactividad y trastornos de la atenci�n en ni�os, la narcolepsia y en algunos casos de obesidad refractaria. Este �ltimo uso, llamado anorexig�nico (supresor del hambre), debe ser reservado para casos patol�gicos. Hace algunos a�os se utilizaron mucho las anfetaminas en personas que deseaban bajar de peso. Se vio que no s�lo era arriesgado —por el peligro de desarrollar adicci�n— sino que adem�s se presentaba taquifilaxia (tolerancia de aparici�n r�pida), que hac�a que los efectos anorexig�nicos desaparecieran r�pidamente.

Existen tres tipos de anfetamina de uso cl�nico: la dextroanfetamina, el sulfato de anfetamina y la metanfetamina. Las anfetaminas son potentes agonistas catecolamin�rgicos: act�an directamente en los receptores membranales de la adrenalina, noradrenalina y serotonina, e inhiben su recaptura por las terminales nerviosas, lo que produce un efecto prolongado a nivel de los receptores. Estos efectos ocurren tanto en el SNC como en la periferia. Los efectos centrales de las anfetaminas se observan en la corteza cerebral, el tallo cerebral y la formaci�n reticular. Al actuar en estas estructuras hay una activaci�n de los mecanismos del despertar, aumento de la concentraci�n mental, mayor actividad motora, disminuci�n de la sensaci�n de fatiga, elevaci�n del estado de �nimo, inhibici�n del sue�o y del hambre. A dosis menores se puede observar lo contrario: un efecto sedante. Este es particularmente importante, y de hecho terap�utico, en ni�os hiperactivos con problemas de atenci�n, a quienes tranquilizan los estimulantes, mientras que los sedantes los estimulan. Esta respuesta parad�jica a las drogas es parte del s�ndrome del ni�o hiperquin�tico (antes se le llamaba "disfunci�n cerebral m�nima"). Estos ni�os tienen inteligencia normal o incluso superior, pero su aprendizaje es limitado en la escuela por no poder fijar la atenci�n. Es decir, se distraen demasiado, hablan y se mueven mucho, cambian frecuentemente de actividad, interrumpen continuamente a sus padres, maestros o a otros ni�os cuando hablan y juegan, etc. En este tipo de sujetos el empleo de las anfetaminas, o de preferencia, del metilfenidato (Rital�n�) tiene efectos ben�ficos. El tratamiento farmacol�gico, sin embargo, debe acompa�arse de psicoterapia y no prolongarse demasiado tiempo, porque estas sustancias interfieren con el crecimiento y desarrollo del ni�o cuando se administran por periodos prolongados.

Las propiedades euforizantes de las anfetaminas parecen relacionarse m�s con los sistemas dopamin�rgicos que con los noradren�rgicos, puesto que los bloqueadores de los primeros, como el haloperidol, interfieren con esta sensaci�n (v�ase la figura V.4). El efecto anorexig�nico de las anfetaminas y drogas relacionadas se centra en el hipot�lamo, donde se localizan los centros reguladores del hambre y la saciedad. Este efecto favoreci� el uso de estimulantes para el tratamiento de la obesidad, sobre todo en los a�os 60. Existen a�n varios derivados de las anfetaminas cuya publicidad indica que favorece la p�rdida de peso; entre ellos encontramos la fenilpropanolamina, el dietilpropi�n, la fentermina, la fenmetrazina, la fendimetrazina, la fenfluramina, el mazindol, etc. Todas estas drogas son simpaticomim�ticas, es decir, semejan los efectos de la estimulaci�n del sistema nervioso simp�tico, cuyas terminales nerviosas liberan catecolaminas. Los efectos adversos de los estimulantes son inquietud, irritabilidad, nerviosismo, euforia, falta de apetito, p�rdida de peso, mareo, midriasis (dilataci�n pupilar), fotofobia (temor de la luz), elevaci�n del az�car sangu�neo (peligroso en los diab�ticos), palpitaciones, taquicardia, aumento de la presi�n arterial, alteraciones del ritmo cardiaco, angina de pecho (vasoconstricci�n de las arterias coronarias), irritaci�n gastrointestinal y diarrea. Y por supuesto, tolerancia y adicci�n (v�ase la Quinta Parte). El uso prolongado de dosis elevadas de anfetaminas se asocia con la aparici�n de cuadros psic�ticos.

COCA�NA

La coca�na, obtenida de las hojas de ErythroxyIon coca, ha sido utilizada como estimulante desde hace cientos de a�os. Quiz�s la huella m�s antigua de su uso data de los a�os 500 d. C., en Per�, donde se encontraron bolsas conteniendo hojas de la planta de la coca en una tumba, probablemente como ofrenda para acompa�ar al muerto en su viaje. A la llegada de los espa�oles, los incas hab�an desarrollado una civilizaci�n evolucionada que inclu�a las hojas de coca entre sus valores de intercambio. Los espa�oles incluso adoptaron esta costumbre y pagaban a los esclavos con hojas de coca, a cambio de oro y plata.

A finales del siglo XIX, un qu�mico corso, Angelo Mariani, importaba hacia Europa toneladas de hojas de coca para preparar el entonces c�lebre Vin Mariani, que conten�a un extracto de estas hojas. Este vino se anunciaba en los siguientes t�rminos:

Nueva vida, nuevo vigor. Vino t�nico y estimulante que fortalece, refresca y restaura las fuerzas vitales. Por exceso de trabajo, o para la fatiga f�sica o mental, nada iguala al Vino Mariani por sus efectos ben�ficos, inmediatos y duraderos. Esta aseveraci�n se basa en Apoyos escritos de m�s de 7 000 eminentes m�dicos y por su uso continuo por m�s de 30 a�os en hospitales, instituciones p�blicas y religiosas, en todas partes. 2

En esos a�os, el Papa otorgaba una medalla a Mariani por su invento; Sigmund Freud recomendaba la coca�na a pacientes, amigos y familiares; sir Arthur Conan Doyle, en 1890, describ�a a Sherlock Holmes como usuario habitual de coca�na (�intravenosa!); y Robert Louis Stevenson escrib�a en s�lo seis d�as Doctor Jekyll y Mister Hyde, probablemente bajo la influencia de la coca�na.

En Estados Unidos, en 1886, el doctor J.C. Pemberton fabricaba un nuevo t�nico para los nervios a partir de extractos de dos plantas: las de la coca y del �rbol de la cola (o kola). A partir de las hojas de la primera obten�a la coca, y de las semillas de la segunda, cafe�na. La "chispa de la vida" actual no contiene coca�na aunque s� cafe�na (aproximadamente el equivalente a media taza de caf�).

El mecanismo de acci�n de la coca�na implica tambi�n a las catecolaminas, en particular a la dopamina. Esta droga aumenta la eficacia sin�ptica de la dopamina inhibiendo su recaptura por sistemas transportadores dependientes del calcio, entre otras acciones. Un efecto similar se ha reportado respecto de la serotonina.

Se ha usado la coca�na por v�a oral, gingival (enc�as), nasal, parenteral o por inhalaci�n (fumada). La rapidez de aparici�n de los efectos y su duraci�n var�an inversamente: o sea, mientras m�s r�pidamente aparecen, menos tiempo duran. Por v�a oral se absorbe lentamente, mientras que cuando es inhalada, la coca�na llega en pocos segundos al cerebro. De acuerdo con la v�a de administraci�n var�a la presentaci�n de la coca�na: desde polvo de clorhidrato hasta pasta o cristales.

Los sujetos que se autoadministran coca�na reportan euforia, aumento de la energ�a mental y f�sica, desaparici�n de la fatiga, mayor alertamiento, anorexia, y elevaci�n del estado de �nimo. Estos efectos se sustituyen despu�s por sus inversos. Cuando los efectos estimulantes han desaparecido, el sujeto reporta estar m�s cansado que antes y tambi�n m�s deprimido, particularmente despu�s del uso prolongado. (Los aspectos relacionados con la adicci�n se ver�n en la Quinta Parte). Mencionemos aqu� que la coca�na produce tolerancia r�pidamente, a dosis elevadas dependencia f�sica y gran dependencia ps�quica.

Adem�s de la toxicidad ligada al abuso de coca�na (incluyendo la necrosis del tabique nasal en inhaladores, con hemorragias graves, por la constante vasoconstricci�n catecolamin�rgica producida por el alcaloide), se han reportado crisis de hipertensi�n arterial y falla cardiaca en sujetos susceptibles, adem�s de los s�ntomas relacionados con ellas.

FIGURA XIX.2. La planta de la coca y sus derivados. Los mascadores de coca utilizan cal (obtenida de quemar y triturar conchas marinas) para favorecer la extracci�n del alcaloide a partir de las hojas secas o tostadas. Los indios guardan esta cal en peque�os recipientes de donde la extraen con un utensilio de madera. La mezcla de hojas y cal es masticada durante el trabajo o la socializaci�n.

Los usos m�dicos de la coca�na son muy limitados: como anest�sico local en oftalmolog�a y otorrinolaringolog�a, y como parte de "cocteles" para combatir el dolor en pacientes con c�ncer terminal (el llamado cocktail de Brompton, usado en Inglaterra y Canad�, contiene coca�na, morfina, alcohol y az�car).